Identifizierung von Zielgenen fur die Therapie und Diagnose von Ovarkarzinomen
b'Unzureichende M\\xf6glichkeiten in Diagnose und Behandlung von epithelialen Ovartumoren f\\xfchren zu einer niedrigen \\xdcberlebensrate der Patientinnen. Die molekularen Zusammenh\\xe4nge, die der Progression dieser Krankheit zugrunde liegen, sind noch weitgehend unbekannt und erschweren Verbesserungen in der Fr\\xfcherkennung und Therapie.\\nIn der vorliegenden Arbeit wurden mit Hilfe der Affymetrix Genchip-Technologie die Genexpressionsprofile von elf Ovartumor-Zelllinien mit denen von zwei IOSE-Zelllinien, die aus normalen Epithelzellen des Ovars etabliert wurden, verglichen. So sollten Gene identifiziert werden, welche die Tumorzellen von den normalen Zellen unterscheiden und eventuell als diagnostischer Marker oder als Zielgen f\\xfcr therapeutische Zwecke dienen k\\xf6nnen.\\nMit besonderem Augenmerk auf Transmembran- bzw. sezernierte Proteine wurden zun\\xe4chst 21 bzw. sieben Gene in den beiden Gruppen identifiziert, deren \\xdcberexpression in Karzinomen des Ovars zum ersten Mal ermittelt wurde. Die Ergebnisse der Affymetrix-Analyse wurden mittels RT-PCR in sieben ausgew\\xe4hlten Genen best\\xe4tigt. Die Expressionsanalysen von drei ausgew\\xe4hlten Genen, NMU, JAG2 und L1CAM, wurden auf Ovartumor-Gewebeproben ausgeweitet und eine m\\xf6gliche Rolle in der Tumorgenese des Ovarkarzinoms diskutiert.\\nDa f\\xfcr L1CAM spezifische Antik\\xf6rper zur Verf\\xfcgung standen, konnte gezeigt werden, dass die Abundanz der L1CAM-mRNA mit der Protein-Abundanz korrelierte und die Lokalisierung in der Zelle wie erwartet in der Plasmamembran erfolgte. Die Expression von L1CAM konnte immunhistochemisch in Paraffinschnitten von Ovarkarzinomen nachgewiesen werden. Zu einem geringeren Prozentsatz konnte das Zelladh\\xe4sionsmolek\\xfcl auch in Borderline-Tumoren, die in der Regel durch eine gute Prognose gekennzeichnet sind, und Fibromen identifiziert werden. In malignen Ovartumoren nicht epithelialer Herkunft konnte keine L1CAM-Expression festgestellt werden. Zeitgleich wurde die \\xdcberexpression von L1CAM in Ovarkarzinomen beschrieben und das Molek\\xfcl als prognostischer Marker in Karzinomen des Ovars, Uterus und des Endometriums identifiziert.\\nDurch funktionelle Analysen sollte die Funktion von L1CAM in Ovartumorzellen untersucht werden. Bei der Klonierung von L1CAM wurde festgestellt, dass aus den verwendeten Ovartumor-Zelllinien nur eine Isoform des Gens isoliert werden konnte, in der die Exons 2 und 27 deletiert sind. In stabilen L1CAM\\u03942,27-Transfektanten konnte gezeigt werden, das die Expression dieser Isoform zu erh\\xf6hter Adh\\xe4sion an Laminin im Vergleich zu Vektor-Transfektanten f\\xfchrt. Die Invasionsf\\xe4higkeit der Transfektanten wurde durch die ektopische L1CAM\\u03942,27-Expression nicht ver\\xe4ndert.\\nZusammenfassend wurden in dieser Arbeit unter der Verwendung der Genchip-Technologie die zwei potenziellen Markergene NMU und JAG2 identifiziert, die in weiteren Analysen auf ihre Bedeutung in Ovarkarzinomen untersucht werden m\\xfcssen. L1CAM wurde in immunhistochemischen Studien als Marker identifiziert, dessen prognostischer Wert in Zukunft die Diagnose und Therapie dieser aggressiven Erkrankung verbessern k\\xf6nnte. Zudem bieten die vielf\\xe4ltigen Funktionen von L1CAM M\\xf6glichkeiten bei der therapeutischen Intervention durch monoklonale Antik\\xf6rper, die durch die Expression einer Splei\\xdfvariante in Ovartumorzellen spezifiziert werden k\\xf6nnte.'