Untersuchungen zur physiologischen Rolle der Proteintyrosinkinase Syk in humanen Brustepithelzellen
b'Die Proteintyrosinkinase (PTK) Syk wird ubiquit\\xe4r in h\\xe4matopoetischen Zellen exprimiert und ist f\\xfcr die Weiterleitung von Signalen aktivierter Immunrezeptoren unerl\\xe4sslich. Eine biologische Funktion von Syk wurde auch au\\xdferhalb h\\xe4matopoetischer Zellen postuliert. In Anbetracht dessen sollten in der vorliegenden Arbeit Untersuchungen zur Funktion von Syk in humanen Brustepithelzellen durchgef\\xfchrt werden. Einen Schwerpunkt bildete dabei die Analyse zur Expression und katalytischen Aktivit\\xe4t von Syk in nichttransformierten und transformierten humanen Brustzelllinien. So konnte katalytisch-aktives Syk in nichttransformierten und schwach-tumorigenen humanen Brustepithelzellen nachgewiesen werden, jedoch nicht in invasiven Brustkrebszellen, was bereits ver\\xf6ffentlichte Daten best\\xe4tigte (Coopman et al., 2000). \\nDie Unterdr\\xfcckung der endogenen Expression von Syk in nichttransformierten Brustepithelzellen vermittelte eine erh\\xf6hte EGF-induzierte Tyrosinphosphorylierung des EGFRs, w\\xe4hrend die exogene Expression von katalytisch-aktivem Syk diese reduzieren konnte. Ferner konnte gezeigt werden, dass reduzierte Syk-Level die EGF-stimulierte Tyrosinphosphorylierung von Signalproteinen steigerte und somit die Proliferationsrate nichttransformierter Brustepithelzellen sowie deren Resistenz gegen\\xfcber oxidativem Stress erh\\xf6hte. Aufbauend auf diesen Daten kann eine Funktion von Syk in der Regulation von EGFR-vermittelten Signalen in Brustepithelzellen postuliert werden. Die gesteigerte autokatalytische Aktivit\\xe4t von Syk in vitro, die durch die chemische Inhibition der EGFR-Kinase erzielt werden konnte, sowie die nachgewiesene Assoziation beider Proteine, suggerieren ebenfalls einen wechselseitigen Einfluss von Syk und EGFR. \\nAndere Untersuchungen demonstrierten einen Syk-abh\\xe4ngigen Einfluss auf das Migrationsverhalten von Brustepithelzellen, wobei nichttransformierte Zellen mit reduzierter Expression von Syk in ihrer Motilit\\xe4t eingeschr\\xe4nkt waren, w\\xe4hrend invasive Brustkrebszellen durch die exogener Expression von katalytisch-aktivem Syk sowohl in ihrem Migrations- als auch in ihrem Invasionsverm\\xf6gen supprimiert wurden.\\nZus\\xe4tzlich konnte ein Syk-spezifischer Einfluss auf die Tyrosinphosphorylierung des Adaptorproteins Shc nachgewiesen werden, der \\xfcber die Kinaseaktivit\\xe4t von Syk vermittelt wurde. \\nZusammengenommen liefern die vorgestellten Ergebnisse neue Erkenntnisse zur Funktion, Expression und Regulation von Syk in Brustepithelzellen und postulieren f\\xfcr Syk eine regulative Funktion innerhalb der EGF-stimulierten Signaltransduktion.'