Untersuchungen zum Mechanismus endogener MHCKlasse- II-restringierter Antigenprasentation

Published: April 30, 2002, 11 a.m.

b'Die endogene Pr\\xe4sentation von intrazellul\\xe4ren Antigenen auf MHC-Klasse-II-Molek\\xfclen ist\\nvon zentraler Bedeutung f\\xfcr eine Reihe immunologischer Prozesse. Die diesem Pr\\xe4sentationsweg\\nzugrundeliegenden molekularen Mechanismen sind noch weitgehend unverstanden.\\nZiel dieser Arbeit war es, einen Beitrag zum Verst\\xe4ndnis der molekularen Abl\\xe4ufe zu leisten,\\ndie an diesem endogenen MHC-Klasse-II-Pr\\xe4sentationsweg beteiligt sind. Am Beispiel des\\nzytoplasmatischen/nukle\\xe4ren Modellantigens Neomycin-Phosphotransferase (NeoR) und\\neines Modellantigen-spezifischen, MHC-Klasse-II-restringierten CD4+ T-Zell Klons wurde\\nder endogene Pr\\xe4sentationsweg in nicht-professionellen und professionellen antigenpr\\xe4sentierenden\\nZellen untersucht.\\nEine Beteiligung von Schl\\xfcsselkomponenten des MHC-Klasse-I-Pr\\xe4sentationsweges konnte\\ndurch die Verwendung chemischer und biologischer Inhibitoren ebenso ausgeschlossen\\nwerden, wie eine vorzeitige Beladung von neu-synthetisierten MHC-Klasse-II-Molek\\xfclen im\\nendoplasmatischen Retikulum. Dagegen erwies sich die endogene Pr\\xe4sentation des\\nModellantigens abh\\xe4ngig von endosomaler/lysosomaler Prozessierung. Durch biochemische\\nund zellbiologische Methoden konnte nachgewiesen werden, da\\xdf das Antigen als intaktes\\nProtein in Endosomen/Lysosomen gelangt. Eine m\\xf6gliche Sekretion des Antigens und anschlie\\xdfende\\nWiederaufnahme in endosomale Kompartimente konnte durch Zellkultur\\xfcberstand-\\nTransferexperimente als Transportmechanismus ausgeschlossen werden. Durch\\nInhibitor-Studien und der Beschreibung der Endosomen als Eintrittsort des Antigens in das\\nendosomale/lysosomale System konnte gezeigt werden, da\\xdf ein Signalsequenz-vermittelter\\nImport in Lysosomen durch Hitzeschockproteine nicht als Mechanismus in Frage kommt.\\nDagegen wies die Expression Autophagie-assoziierter Proteine in den verwendeten Zellinien\\nauf eine m\\xf6gliche Beteiligung dieses zytoplasmatischen Abbauvorganges an der Pr\\xe4sentation\\ndes Antigens hin. Eine Inhibition der Autophagie f\\xfchrte zu einer Stabilisierung und\\nAnreicherung des Proteins im Zytoplasma sowie zu einer verminderten Aufnahme des\\nAntigens in das endosomale/lysosomale Kompartiment. Die verminderte Aufnahme korrelierte\\nmit einer starken Abnahme der MHC-Klasse-II-restringierten Pr\\xe4sentation des Antigens.\\nDiese Ergebnisse identifizieren Autophagie am Beispiel des Modellantigens NeoR als den\\nverantwortlichen molekularen Mechanismus f\\xfcr die endogene MHC-Klasse-II-restringierte\\nAntigenpr\\xe4sentation.'