Studien zur Spezifitat und Klonalitat von tumorreaktiven T-Zellen aus Triom-immunisierten Mausen

Published: July 29, 2002, 11 a.m.

b'Der Triom-Ansatz hat sich als \\xfcberaus potente M\\xf6glichkeit erwiesen, um gegen das murine A20-B-Zell-Lymphom zu vakzinieren. Das Prinzip beruht auf der Redirektion von Tumorantigenen an Antigen-pr\\xe4sentierende Zellen des Immunsystems durch sogenannte Triom-Zellen. Diese entstehen durch die Fusion der Lymphomzellen mit Hybridomen, die Antik\\xf6rper gegen internalisierende Fc-Rezeptoren auf Antigen-pr\\xe4sentierenden Zellen exprimieren. Der Tumorschutz wird dabei weniger \\xfcber eine humorale Immunabwehr vermittelt als vielmehr \\xfcber CD4- und CD8-T-Zellen.\\n\\nIm Rahmen dieser Arbeit sollten daher Aspekte der zellul\\xe4ren Immunantwort in Triom-immunisierten M\\xe4usen untersucht werden. Es sollte gekl\\xe4rt werden, ob tumorspezifische T-Zellen vorhanden sind und ob diese m\\xf6glicherweise gegen den Immunglobulin-Idiotyp des Tumors gerichtet sind. Dazu wurden T-Zellen aus pr\\xe4immunisierten M\\xe4usen im Vergleich zu solchen aus unbehandelten und tumortragenden M\\xe4usen in vitro mit verschiedenen Tumorantigenen stimuliert und expandiert.\\n\\nEine tumorspezifische Aktivierung erfolgte bei den Zellen aus den Triom-immunisierten M\\xe4usen am schnellsten und effektivsten. Nach h\\xe4ufigeren Stimulationen stellten sich jedoch bei allen T-Zellen \\xe4hnliche Aktivierungswerte ein. In Versuchen mit Idiotyp-negativen A20-Tumorzellen stellte sich heraus, dass der Idiotyp als tumorspezifisches Antigen bei der Aktivierung der T-Zellen zwar eine gewisse Rolle spielt, aber nicht essentiell ist. Auch konnte gezeigt werden, dass alle Zellpopulationen einen CD4+-Ph\\xe4notyp besa\\xdfen. Um \\xfcber das tumorprotektive Verhalten dieser in vitro reaktiven CD4-T-Zellen auch in vivo einen \\xdcberblick zu bekommen, wurden die Zellen nach mehreren Stimulationsrunden zusammen mit Tumorzellen in eine unbehandelte Maus transferiert: Nur die Zellen aus der Triom-immunisierten Maus konnten einen vollkommenen Langzeit-Tumorschutz vermitteln. Dagegen konnten die Zellen aus der tumortragenden Maus das Tumorwachstum nur verlangsamen, und die Zellen aus der unbehandelten Maus zeigten keinerlei Schutzwirkung.\\n\\nUm zu pr\\xfcfen, ob die unterschiedlichen In-vitro- und In-vivo-Daten zur Tumorspezifit\\xe4t auf der Benutzung von unterschiedlichen T-Zell-Rezeptoren (TZR) beruhten, wurden Studien zum TZR-Repertoire der untersuchten Zellen durchgef\\xfchrt. In TZR-V\\u03b2-spezifischen RT-PCR-Versuchen konnte gezeigt werden, dass das urspr\\xfcnglich polyklonale TZR-Repertoire der Zellen erst nach vielen Stimulationsrunden starke Einschr\\xe4nkungen zeigt. Nach kurzer Stimulationszeit fallen hingegen im Vergleich zum Zustand ohne Stimulation keine nennenswerten Unterschiede auf.\\n\\nDie Befunde deuten darauf hin, dass f\\xfcr die Induktion tumorprotektiver T-Zellen eine In-vivo-Aktivierung ablaufen muss, die in vitro nicht simuliert werden kann. In dieser Arbeit wird zum ersten Mal gezeigt, dass eine Einschr\\xe4nkung des TZR-Repertoires mit einem Tumorschutz nach adotivem Transfer der T-Zellen korreliert.'