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b'Die Apoptose ist ein genetisch codiertes Suizidprogramm, das es jeder eukaryontischen Zelle erlaubt, auf bestimmte endogene oder \\xe4u\\xdfere Signale mit einem kontrollierten Degradations- und Absterbeprozess zu reagieren. Auf diese Weise werden dem Organismus \\xfcberz\\xe4hlige oder gesch\\xe4digte Zellen entzogen, ein Prozess, der z.B. bei Krankheiten wie Krebs zumindest partiell ausser Kraft gesetzt ist.\\nUm neue Einblicke in das erst in Teilen aufgedeckte Netzwerk Apoptose-induzierender Gene zu erhalten, wurde im Rahmen dieser Arbeit ein Expressions-Screeningverfahren zur Identifikation neuer proapoptotischer Gene eingesetzt. Mit diesem Verfahren, das auf der F\\xe4higkeit der Gene dominant Apoptose zu induzieren basiert, wurden mehr als 50 neue Apoptose-induzierende Gene isoliert, von denen einige Ursache bestimmter Krankheiten sein k\\xf6nnten. Aus diesen wurde das Metastasensuppressorgen C33/CD82 f\\xfcr weitere Untersuchungen ausgew\\xe4hlt, da seine Expression in zahlreichen stark metastasierenden Tumoren herabreguliert ist und es bislang nicht als proapoptotisch beschrieben wurde, obwohl es eines der bislang bestcharakterisiertesten Metastasensuppressorgene ist und die \\nApoptose ein kritischer Faktor bei der Metastasierung ist.\\nC33/CD82-Apoptose erfolgt durch Aktivierung der Mitochondrien. Dadurch kommt es zum Zusammenbruch des mitochondrialen Membranpotentials und zur Freisetzung proapoptotischer Faktoren in das Cytoplasma, wo diese Caspasen aktivieren, sodass es zur Auspr\\xe4gung charakteristischer Merkmale der Apoptose kommt: neben morphologischen Ver\\xe4nderungen, wie der Ausbildung apoptotischer K\\xf6rperchen, wird Phosphatidylserin exponiert und die DNA und bestimmte Proteine werden degradiert. Ausgel\\xf6st wird die C33/CD82-Apoptose durch Superoxidanionen, die anders als bei Standard-Apoptosewegen nicht an der mitochondrialen Elektronentransportkette gebildet werden.\\nDar\\xfcber hinaus wurde in dieser Arbeit demonstriert, dass auch einige andere Mitglieder der Tetraspanin-Superfamilie, der C33/CD82 angeh\\xf6rt, Apoptose induzieren: hierzu z\\xe4hlen CD9, CD37, CD81 und CD151 und in geringerem Umfang auch CD53 und CD63. Mit Hilfe trunkierter Mutanten wurde der f\\xfcr die Apoptoseinduktion verantwortliche Bereich auf die ersten 119 Aminos\\xe4uren von C33/CD82 eingegrenzt.\\nNach den Ergebnissen dieser Arbeit ist die C33/CD82-Apoptose eine wesentliche neue Eigenschaft des Proteins: Sie k\\xf6nnte neben der Beeinflussung der Zellmotilit\\xe4t, die durch E-Cadherin und Integrine vermittelt wird, mit denen C33/CD82 interagiert, und der Internalisierung des EGF-Rezeptors, die durch C33/CD82 beschleunigt wird, zur Wirkung des Proteins als Metastasensuppressor beitragen. \\nDie \\xdcberexpression von C33/CD82 induziert nicht nur Apoptose in allen getesteten Tumorzelllinien, sondern auch unter hypoxischen Bedingungen. In vivo sind derartige Bedingungen im Inneren nicht vaskularisierter Tumore und Metastasen zu finden. Dort k\\xf6nnten sie, bedingt durch die Hypoxie-aktivierbaren Transkriptionsfaktoren p53 und NF\\ufdd3IL\\ufdd36, zu einer Verst\\xe4rkung der C33/CD82-Expression f\\xfchren. Die Vermeidung von Hypoxie-induzierter C33/CD82-Apoptose k\\xf6nnte ein Grund daf\\xfcr sein, dass die Expression von C33/CD82 in vielen untersuchten stark metastasierenden Tumoren herabreguliert ist.\\nEine Besonderheit von C33/CD82 ist, dass nicht nur seine \\xdcberexpression dominant Apoptose induziert, sondern dass bereits das normale Expressionsniveau Zellen f\\xfcr wenigstens einen spezifischen proapoptotischen Stimulus sensitiviert. Im Fall dieser Arbeit war dies Cycloheximid, welches stellvertretend f\\xfcr weitere applizierbare und m\\xf6glicherweise therapeutisch verwendbare Stimuli stehen k\\xf6nnte. Vielleicht existiert auch ein Cycloheximid entsprechender endogener Stimulus, der wie Cycloheximid ausschlie\\xdflich in C33/CD82-positiven Zellen Apoptose ausl\\xf6st.\\nDie in dieser Arbeit entdeckten F\\xe4higkeiten von C33/CD82, dominant Apoptose zu induzieren und Zellen f\\xfcr Apoptoseinduktion zu sensitivieren, sind neue Eigenschaften des Metastasensuppressors C33/CD82, die zu der in vivo beobachteten, in der Literatur vielfach beschriebenen Metastasensuppression beitragen k\\xf6nnen.'