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b'Das Gen des Selenoproteins PHGPx war in der Arbeitsgruppe im Verlaufe einer\\nExpressionsklonierung als antiapoptotisches Gen f\\xfcr Burkitt-Lymphom-Zellen kloniert\\nworden. Die Komplexit\\xe4t der kotranslationalen Inkorporation von Selenocystein,\\nwelches bei Selenoenzymen Teil des reaktiven Zentrums ist, limitiert die\\n\\xdcberexpression und erschwert die funktionelle Analyse der Selenoproteine sowohl in\\nvitro als auch in vivo. Die PHGPx und das ebenfalls Selenocystein-abh\\xe4ngige\\nmitochondriale Thioredoxin/Thioredoxin-Reduktase-System sind bei der Detoxifikation\\nvon reaktiven Sauerstoffspezies beteiligt, die in der mitochondrialen\\nAtmungskette erzeugt werden. Im Gegensatz zur PHGPx vermittelt die Thioredoxin-\\nReduktase ihre Schutzfunktion vor oxidativem Stress \\xfcber Thioredoxin-abh\\xe4ngige\\nPeroxidasen, die sogenannten Peroxiredoxine. Aufgrund einer m\\xf6glichen Redundanz\\nbeider Systeme sollten beide Gene in M\\xe4usen gezielt zerst\\xf6rt und bei Bedarf\\ndoppel-knock-out-Tiere erzeugt werden.\\nDa das Fehlen der funktionellen, mitochondrialen Thioredoxin-Reduktase m\\xf6glicherweise\\nnicht mit dem Leben vereinbar ist, wurden M\\xe4use unter Verwendung des\\nCre/loxP-Rekombinationssystems etabliert, bei welchen das Gen zun\\xe4chst aktiv ist.\\nDie Inaktivierung der Thioredoxin-Reduktase 3 erfolgte durch Einkreuzen von\\ntransgenen M\\xe4usen, die die Cre-Rekombinase in allen Geweben exprimieren. Die\\naus dieser Verpaarung abstammenden, heterozygoten knock-out-M\\xe4use zeigen\\nkeinen offensichtlichen Ph\\xe4notyp. Erste Ergebnisse zeigen, dass homozygote TR3\\nknock-out-M\\xe4use wahrscheinlich embryonal oder perinatal letal sind.\\nBei der Inaktivierung des PHGPx-Gens in M\\xe4usen wurden zwei Strategien verfolgt.\\nDie lacZ knock-in-Strategie sollte erm\\xf6glichen, die Gewebeexpression der PHGPx zu\\nstudieren. Die konditionale knock-out-Strategie wurde parallel verfolgt, weil zu\\nBeginn der Arbeit nicht abzusehen war, ob homozygote PHGPx knock-out-M\\xe4use\\nlebensf\\xe4hig sind oder ob Probleme mit der m\\xe4nnlichen Fertilit\\xe4t zu erwarten sind.\\nSchon lange war bekannt, dass die PHGPx im Hoden hoch exprimiert ist. Wie sich\\ndann im Laufe dieser Arbeit herausstellte, handelte es sich bei dem konditionalen\\nPHGPx knock-out ebenfalls um einen direkten knock-out. Durch die beabsichtigte\\nkonditionale knock-out-Strategie wurde ein Spermienkern-spezifisches, alternatives\\nExon des PHGPx-Gens zerst\\xf6rt. Diese neue Form der PHGPx wurde kloniert, das\\nHoden-spezifische Expressionsmuster und die Kernlokalisation des alternativenExons durch GFP-Fusionsproteine gezeigt. Geleitet von den in dieser Arbeit und von\\nUrsini et al. (1999) beschriebenen neuen Funktionen der PHGPx in der Spermatogenese\\nund den vergeblichen Versuchen, das ver\\xe4nderte PHGPx-Allel in M\\xe4usen in\\ndie Keimbahn zu bekommen, wurden die Hoden und Spermien von den PHGPx-\\nChim\\xe4ren analysiert. Die Analyse der Chim\\xe4ren zeigte einen Ph\\xe4notyp der partiellen\\nHodenatrophie und schweren Missbildungen der Spermien, der dem von Selendefizienten\\nNagetieren sehr \\xe4hnlich ist. Die bei diesen Chim\\xe4ren beobachtete\\nHaploinsuffizienz f\\xfchrte zu der Entscheidung, die konditionale knock-out-Strategie f\\xfcr\\nPHGPx zu \\xe4ndern. Letztendlich gelang es, mit der neuen konditionalen knock-out-\\nStrategie Keimbahntransmission zu erhalten. Dadurch wurde nicht nur das gesteckte\\nZiel, ein Maus knock-out-Modell f\\xfcr die PHGPx zu etablieren, erreicht, sondern es\\nwurden viele zus\\xe4tzlich wichtige neue Erkenntnisse \\xfcber die Struktur und Funktion\\nder PHGPx in der Spermienreifung gewonnen. Die Cre-vermittelte Inaktivierung des\\nkonditionalen PHGPx-Allels wird in K\\xfcrze erwartet.'