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b'Etwa 10 % der gesamten Erkrankungsf\\xe4lle der humanen TSEs werden durch die Gruppe\\nder vererbbaren Formen dieser Krankheiten repr\\xe4sentiert, f\\xfcr die bislang in allen\\nuntersuchten F\\xe4llen Punktmutationen oder Insertionen im Prionprotein-Gen des Menschen\\n(PRNP) nachgewiesen werden konnten. Obwohl bereits mehr als 20 TSE-assoziierte\\nMutationen in PRNP beschrieben wurden, ist nach wie vor relativ wenig \\xfcber die\\nZellbiologie, d. h. den zellul\\xe4ren Transport bzw. die zellul\\xe4re Lokalisation dieser PrPMutanten\\nbekannt. Aus diesem Grund wurde erstmalig ein Modellsystem mit homologen\\nMaus-PrPs in der vielfach eingesetzten Maus-Neuroblastom-Zelllinie N2a etabliert,\\nwelches durch die Verwendung des gr\\xfcnen Fluoreszenzproteins (GFP) als integrales\\nMarkerprotein in PrP eine direkte Beobachtung von PrP und PrP-Mutanten in lebenden\\nZellen erm\\xf6glichte. Es wurden insgesamt neben der Chim\\xe4re mit wt PrP und GFP weitere\\n14 Chim\\xe4ren hergestellt, von denen 11 mit PrP-Mutanten humaner, vererbbarer\\nPrionkrankheiten korrespondierten. Die Ausweitung des Modellsystems auf die PrPMutanten\\nwurde erst nach einer sorgf\\xe4ltigen \\xdcberpr\\xfcfung der Chim\\xe4re mit wt PrP (GFPwtPrP)\\nvorgenommen, die zeigte, dass sich GFP-wtPrP in allen untersuchten Parametern\\nwie natives PrP verhielt. F\\xfcr die 11 TSE-assoziierten PrP-Mutanten konnten drei zellul\\xe4re\\nPh\\xe4notypen identifiziert werden, die sich deutlich voneinander unterschieden. So konnte\\nf\\xfcr bestimmte Missense- und Insert-Mutanten ein sekretorischer Transport wie bei der\\nWildtyp-Kontrolle festgestellt werden, mit einer Lokalisation der Proteine im Golgi-\\nApparat und auf der Zelloberfl\\xe4che. Dem entgegen zeigten die zwei bislang beschriebenen,\\nTSE-assoziierten Nonsense-Mutanten keinen Transport entlang eines sekretorischen\\nWeges, sondern eine Lokalisation im Cytoplasma und im Zellkern. Als dritter Ph\\xe4notyp\\nkonnte auf Grund einer Blockierung des sekretorischen Transports im Golgi-Apparat eine\\nintrazellul\\xe4re Akkumulation im ER/Golgi sowohl f\\xfcr eine Missense-Mutante, deren\\nMutation zu einer Zerst\\xf6rung des Sequenzmotivs f\\xfcr eine N-Glykosylierung f\\xfchrte als\\nauch f\\xfcr eine Insert-Mutante, welche die bislang gr\\xf6\\xdfte Insertion von zus\\xe4tzlichen 9\\nKopien eines Oktapeptids aufwies, detektiert werden.\\nDie mittels des Modellsystems identifizierten, unterschiedlichen Lokalisationen der PrPMutanten\\ndeuten darauf hin, dass die famili\\xe4ren Prionkrankheiten nicht einer einheitlichen,\\nzellul\\xe4ren Aberration unterliegen, sondern h\\xf6chstwahrscheinlich entlang mehrerer\\nzytopathogener Routen ausgebildet werden.'