Die humane Komplementfaktor H-Genfamilie
b'Im Rahmen der hier vorliegenden Arbeit \\xfcber die Organisation und Regulation der Faktor HGenfamilie\\nwurden folgende drei Themenkomplexe bearbeitet:\\nZur Aufkl\\xe4rung der genomischen Organisation der HF-Genfamilie wurden humane Mega YACund\\nBAC-Klone mittels Restriktionsanalyse, Southernblothybridisierung, PCR und Sequenzierung\\nanalysiert. Alle Gene der Faktor H-Familie HF1- 5 konnten auf diesen Klonen lokalisiert werden,\\nd.h. diese Genfamilie liegt zusammen auf einem DNS-Abschnitt von ca. 400 kb auf Chromosom\\n1q32. Weitere HF1-verwandte Genabschnitte wurde identifiziert, die in die N\\xe4he von HF3,\\nHF5 und F13B lokalisiert wurden. Flankierend zur Faktor H-Genfamilie wurden die Gene f\\xfcr\\nF13B und PCP-2 kartiert. Die Gene k\\xf6nnen wie folgt von telomer nach zentromer angeordnet\\nwerden: PCP-2, HF1, HF4, HF2, HF5 gefolgt von HF3/HF6/F13B, deren Orientierung nicht\\neindeutig festgelegt werden konnte.\\nDie H\\xe4ufung der HF-Gene auf einem DNS-Abschnitt und deren Anordnung in Tandem-\\nOrientierung l\\xe4\\xdft vermuten, da\\xdf diese Genfamilie ihren Ursprung in Genduplikation hat. In\\ndieser chromosomalen Region werden Rekombinations-Hotspots vermutet, die eine erh\\xf6hte\\nRekombinationsfrequenz verursachen infolge derer Duplikationen entstehen k\\xf6nnen. Durch\\nFehler bei der Rekombination kann es jedoch auch zum Verlust von genetischem Material\\nkommen. Vermutlich kann man die Deletion im Bereich des HF2- und HF4-Gens, die bei\\n4-5% der untersuchten Probanden gefunden werden kann, durch einen solchen Mechanismus\\nerkl\\xe4ren. Diese Deletion, ein genetischer Marker in dieser Region, kann nun mit einem einfachen\\nPCR-basierenden Test, festgestellt werden.\\nDie Isolierung und Kartierung des Faktor H-Genkomplexes erleichtert die Suche nach\\nKandidatengenen f\\xfcr das h\\xe4molytisch ur\\xe4mische Syndrom (HUS), da die Region als\\nKandidatenregion f\\xfcr dieses Syndrom identifiziert wurde. Es ist m\\xf6glich, da\\xdf Faktor H oder\\ndie Faktor H-verwandten Proteine eine Rolle bei der Entstehung dieser Krankheit spielen.\\nOb die oben erw\\xe4hnten HF2-Deletion eine Rolle bei der Pathogenese von entz\\xfcndlichen\\nErkrankungen insbesondere rheumatischer Arthritis, spielt, wurde an einem gro\\xdfen\\nPatientenkollektiv untersucht. Es wurde jedoch keine Korrelation zwischen Deletion und Erkrankung\\ngefunden.\\nZur weiteren Untersuchung der Funktion der Faktor H-verwandten Proteine, wurde deren\\nExpression auf Protein und mRNS-Ebene untersucht. Faktor H und die Faktor H verwandten\\nProteine 1 und 2 wurden im Liquor cerebralis entdeckt. Der Hauptsyntheseort im Gehirn f\\xfcr Faktor H scheint des Endothel des Plexus chorioideus und die Gliazellen zu sein. Die HFverwandten\\nTranskripte sind nur auf geringem Niveau nachweisbar. Die Transkription von HF1\\nist in den allen getesteten Gliomazellinien mit IFNg stimulierbar. Faktor H verh\\xe4lt sich also im\\nGehirn, ebenso wie in der Leber, als Akute-Phase-Protein und verhindert eine ungew\\xfcnschte\\nKomplementaktivierung im Zuge von Infektionen, Verletzungen und Erkrankungen des Gehirns.\\nDurch die inflammatorischen Cytokine IL4 und IL6 wird die Transkription von HF1 nicht\\nbeeinflu\\xdft.\\nDie HF1-verwandten Gene HF1- 5 sind in den Gliomazellinien nicht mit IFNg stimulierbar\\nund auch IL4 und IL6 zeigen keinen Einflu\\xdf auf die Expression dieser Gene. Im Gegensatz\\nzu Faktor H sind diese Proteine wahrscheinlich nicht an der Akute-Phase-Antwort des Gehirns\\nbeteiligt. Welche Aufgabe ihnen zuf\\xe4llt ist offen.'